Indirecte genetische invloeden van autisme onthuld

By | January 27, 2024

Samenvatting: Onderzoekers hebben een belangrijke doorbraak bereikt in het begrijpen van de genetica van autismespectrumstoornissen (ASS) door zich te concentreren op specifieke genetische mutaties en hun effecten op naburige genen.

De studie toont aan dat mutaties binnen promoters in specifieke genomische regio’s indirect ASS-gerelateerde genen kunnen beïnvloeden vanwege de driedimensionale structuur van het genoom.

Deze bevinding daagt de traditionele focus op eiwitcoderende regio’s en directe mutaties in ASS-gerelateerde genen uit en biedt nieuwe inzichten in de complexe genetische architectuur van ASS.

Belangrijke feiten:

  1. De studie toont aan dat de novo mutaties in genomische promoters binnen specifieke topologisch associërende domeinen (TAD’s) effecten kunnen hebben op ASS-gerelateerde genen.
  2. De onderzoekers gebruikten een grote dataset van ruim 5.000 families, waardoor deze studie een van de grootste genoombrede onderzoeken naar ASS is.
  3. De ontdekking heeft implicaties voor toekomstige diagnostische en therapeutische strategieën bij ASS en suggereert de noodzaak om verder te kijken dan directe genmutaties.

Bron: RIKEN

Onderzoekers van het RIKEN Center for Brain Science (CBS) bestudeerden de genetica van autismespectrumstoornis (ASS) door mutaties in de genomen van individuen en hun families te analyseren.

Ze ontdekten dat een speciaal type genetische mutatie anders werkt dan typische mutaties en op de manier waarop het bijdraagt ​​aan de ziekte.

Vanwege de driedimensionale structuur van het genoom kunnen mutaties in wezen aangrenzende genen beïnvloeden die verband houden met ASS, wat verklaart waarom ASS zelfs kan optreden zonder directe mutaties in ASS-gerelateerde genen.

Deze studie verscheen in het tijdschrift Celgenomica.

Verder onderzoek waarbij meer families en patiënten betrokken zijn, is van cruciaal belang om de genetische wortels van ASS beter te begrijpen. Fotocredit: Neuroscience News

ASS is een groep stoornissen die gedeeltelijk worden gekenmerkt door repetitief gedrag en moeilijkheden in sociale interactie. Hoewel het in families voorkomt, is de genetica van de overerving complex en slechts gedeeltelijk begrepen.

Uit onderzoek is gebleken dat de hoge mate van erfelijkheid niet alleen kan worden verklaard door te kijken naar het deel van het genoom dat codeert voor eiwitten. Het antwoord zou eerder kunnen liggen in de niet-coderende gebieden van het genoom, met name in de promoters, de delen van het genoom die uiteindelijk bepalen of de eiwitten daadwerkelijk worden geproduceerd of niet.

Het team van Atsushi Takata van RIKEN CBS onderzocht “de novo” genvarianten – nieuwe mutaties die niet van ouders worden geërfd – in deze delen van het genoom.

De onderzoekers analyseerden een grote dataset van meer dan 5.000 families, waardoor deze studie tot nu toe een van ‘s werelds grootste genoombrede onderzoeken naar ASS is. Ze concentreerden zich op TAD’s: driedimensionale structuren in het genoom die interacties tussen verschillende naburige genen en hun regulerende elementen mogelijk maken.

Ze ontdekten dat de novo-mutaties in promoters het risico op ASS alleen verhoogden als de promoters zich bevonden in TAD’s die ASS-gerelateerde genen bevatten. Omdat ze dicht bij elkaar liggen en zich in dezelfde TAD bevinden, kunnen deze de novo mutaties de expressie van ASS-gerelateerde genen beïnvloeden.

Op deze manier legt de nieuwe studie uit waarom mutaties het risico op ASS kunnen vergroten, zelfs als ze zich niet bevinden in eiwitcoderende regio’s of in de promoters die rechtstreeks de expressie van ASS-gerelateerde genen controleren.

“Onze belangrijkste ontdekking was dat de novo-mutaties in promotorregio’s van TAD’s die bekende ASS-genen bevatten, geassocieerd zijn met ASS-risico, en dit wordt waarschijnlijk gemedieerd door interacties in de driedimensionale structuur van het genoom”, zegt Takata.

Om dit te bevestigen bewerkten de onderzoekers het DNA van stamcellen met behulp van het CRISPR/Cas9-systeem en creëerden ze mutaties in specifieke promoters. Zoals verwacht observeerden ze dat een enkele genetische verandering in een promoter veranderingen veroorzaakte in een ASS-geassocieerd gen binnen dezelfde TAD.

Omdat talrijke genen geassocieerd met ASS en neurologische ontwikkeling ook werden beïnvloed in de mutante stamcellen, vergelijkt Takata het proces met een genomisch ‘vlindereffect’, waarbij een enkele mutatie ziektegerelateerde genen beïnvloedt die verspreid zijn over afgelegen gebieden van het genoom.

Takata gelooft dat deze bevinding implicaties heeft voor de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en therapeutische strategieën.

“Bij het beoordelen van het risico op ASS van een individu weten we nu in ieder geval dat we bij de beoordeling van genetische risico’s verder moeten kijken dan alleen ASS-gerelateerde genen en ons moeten concentreren op volledige TAD’s die ASS-gerelateerde genen bevatten”, legt Takata uit.

“Bovendien kan een interventie die afwijkende promoter-enhancer-interacties veroorzaakt door een promotermutatie corrigeert, ook therapeutische effecten hebben op ASS.”

Verder onderzoek waarbij meer families en patiënten betrokken zijn, is van cruciaal belang om de genetische wortels van ASS beter te begrijpen.

“Door ons onderzoek uit te breiden, zullen we een beter inzicht krijgen in de genetische architectuur en biologie van ASS, wat zal leiden tot een klinische behandeling die het welzijn van de getroffen individuen, hun families en de samenleving verbetert”, zegt Takata.

Over dit nieuws uit onderzoek naar autisme en genetica

Auteur: Atsushi Takata
Bron: RIKEN
Contact: Atsushi Takata – RIKEN
Afbeelding: De afbeelding is afkomstig van Neuroscience News

Originele onderzoek: Vrije toegang.
“Topologisch associërende domeinen definiëren de invloed van de novo promotervarianten op het risico op een autismespectrumstoornis” door Atsushi Takata et al. Celgenomica


Abstract

Topologisch geassocieerde domeinen definiëren de invloed van de novo promotervarianten op het risico op een autismespectrumstoornis

Hoogtepunten

  • Analyse van promotor-DNV’s bij 5.044 ASS en 4.095 broers en zussen door WGS met behulp van TAD-informatie
  • Specifieke associatie tussen ASS en promotor-DNV’s binnen TAD’s die ASS-genen bevatten
  • Identificatie van TAD’s verrijkt met promotor-DNV’s bij ASS
  • Experimentele validatie van het effect van individuele promotor-DNV’s op meerdere genen

Samenvatting

Whole genome sequencing (WGS)-onderzoeken naar autismespectrumstoornissen (ASS) hebben de rol van zeldzame promoters aangetoond de nieuwe Varianten (DNV’s). De meeste promotor-DNV’s bij ASS bevinden zich echter niet direct stroomopwaarts van bekende ASS-genen.

In deze studie, waarbij WGS-gegevens van 5.044 ASS-probands, 4.095 niet-aangedane broers en zussen en hun ouders worden geanalyseerd, laten we zien dat promoter-DNV’s binnen topologisch associërende domeinen (TAD’s) die ASS-genen bevatten, significant en specifiek geassocieerd zijn met ASS. Een analyse die TAD’s als functionele eenheden beschouwde, identificeerde specifieke TAD’s verrijkt aan promotor-DNV’s bij ASS en toonde aan dat veel voorkomende varianten in deze regio’s ook erfelijkheid van ASS verlenen.

Experimentele validatie met door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s) heeft aangetoond dat waarschijnlijk schadelijke promotor-DNV’s bij ASS meerdere genen binnen dezelfde TAD kunnen beïnvloeden, wat leidt tot algemene ontregeling van met ASS geassocieerde genen.

Deze resultaten benadrukken het belang van TAD’s en genregulerende mechanismen voor een beter begrip van de genetische architectuur van ASS.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *