Gen gekoppeld aan mitochondriale disfunctie bij obesitas

By | January 29, 2024

Samenvatting: Onderzoekers hebben een doorbraak bereikt in het begrijpen van de effecten van obesitas op de mitochondriën, zoals beschreven in een recente studie.

Ze ontdekten dat een vetrijk dieet ervoor zorgt dat de mitochondriën van vetcellen bij muizen worden afgebroken tot kleinere, minder efficiënte eenheden – een proces dat wordt gecontroleerd door één enkel gen. Door dit gen te verwijderen werden de muizen ondanks hetzelfde vetrijke dieet beschermd tegen gewichtstoename.

Deze studie biedt nieuwe inzichten in de metabole stoornissen van obesitas en maakt de weg vrij voor mogelijke gerichte therapieën.

Belangrijke feiten:

  1. Uit de studie bleek dat een vetrijk dieet leidt tot fragmentatie van de mitochondriën in de vetcellen, waardoor hun vermogen om vet te verbranden afneemt.
  2. Eén enkel gen geassocieerd met het RaIA-molecuul bleek verantwoordelijk te zijn voor deze mitochondriale fragmentatie en metabolische disfunctie bij obesitas.
  3. Door dit gen te verwijderen, konden onderzoekers muizen met succes beschermen tegen zwaarlijvigheid veroorzaakt door een vetrijk dieet, wat een nieuw therapeutisch doelwit suggereert voor de behandeling van zwaarlijvigheid bij mensen.

Bron: UCSD

Het aantal mensen met obesitas is sinds 1975 bijna verdrievoudigd, waardoor een mondiale epidemie is ontstaan. Hoewel levensstijlfactoren zoals voeding en lichaamsbeweging een rol spelen bij de ontwikkeling en progressie van obesitas, hebben wetenschappers erkend dat obesitas ook geassocieerd is met intrinsieke stofwisselingsstoornissen.

Nu hebben onderzoekers van de San Diego School of Medicine van de Universiteit van Californië nieuw licht geworpen op de effecten van obesitas op onze mitochondriën, de belangrijke energieproducerende structuren in onze cellen.

Hoe deze stofwisselingsstoornissen ontstaan, is een van de grootste mysteries die verband houden met obesitas. Fotocredit: Neuroscience News

In een studie gepubliceerd op 29 januari 2023 Natuurlijk metabolismeontdekten de onderzoekers dat wanneer muizen een vetrijk dieet kregen, de mitochondriën in hun vetcellen werden afgebroken tot kleinere mitochondriën met een verminderd vetverbrandingsvermogen. Bovendien ontdekten ze dat dit proces door één enkel gen wordt aangestuurd. Door dit gen uit de muizen te verwijderen, konden ze hen beschermen tegen overmatige gewichtstoename, zelfs als ze hetzelfde vetrijke dieet aten als andere muizen.

“Calorie-overbelasting door te veel eten kan leiden tot gewichtstoename en veroorzaakt ook een metabolische cascade die de energieverbranding vermindert en zwaarlijvigheid verergert”, zegt Alan Saltiel, PhD, professor aan de afdeling geneeskunde aan de UC San Diego School of Medicine. “Het gen dat we hebben geïdentificeerd is een cruciaal onderdeel van de overgang van een gezond gewicht naar obesitas.”

Obesitas, waar meer dan 40% van de volwassenen in de Verenigde Staten last van heeft, treedt op wanneer het lichaam te veel vet ophoopt, dat voornamelijk in vetweefsel wordt opgeslagen. Vetweefsel biedt doorgaans belangrijke mechanische voordelen door vitale organen te dempen en te isoleren. Het heeft ook belangrijke metabolische functies, zoals het vrijgeven van hormonen en andere cellulaire signaalmoleculen die andere weefsels instrueren om energie te verbranden of op te slaan.

Bij een calorie-onevenwicht, zoals bij obesitas, begint het vermogen van de vetcellen om energie te verbranden te falen, wat een van de redenen is waarom mensen met obesitas het moeilijk kunnen vinden om af te vallen. Hoe deze stofwisselingsstoornissen ontstaan, is een van de grootste mysteries die verband houden met obesitas.

Om deze vraag te beantwoorden, voedden onderzoekers muizen een vetrijk dieet en maten ze de effecten van dat dieet op de mitochondriën van hun vetcellen, structuren in de cellen die helpen vet te verbranden. Ze ontdekten een ongewoon fenomeen. Na het consumeren van een vetrijk dieet was er fragmentatie van de mitochondriën in delen van het vetweefsel van de muizen, waardoor ze zich opsplitsten in veel kleinere, ineffectieve mitochondriën die minder vet verbrandden.

Ze ontdekten niet alleen dit metabolische effect, maar ook dat het wordt gecontroleerd door de activiteit van een enkel molecuul genaamd RaIA. RaIA heeft vele functies, waaronder het helpen afbreken van mitochondriën als ze falen. Het nieuwe onderzoek suggereert dat overactiviteit van dit molecuul de normale werking van de mitochondriën verstoort, waardoor metabolische problemen ontstaan ​​die verband houden met obesitas.

“In wezen lijkt chronische activering van RaIA een cruciale rol te spelen bij het onderdrukken van het energieverbruik in zwaarlijvig vetweefsel”, aldus Saltiel. “Door dit mechanisme te begrijpen, zijn we een stap dichter bij de ontwikkeling van gerichte therapieën die gewichtstoename en daarmee samenhangende stofwisselingsstoornissen kunnen bestrijden door de vetverbranding te verhogen.”

Door het gen geassocieerd met RaIA te verwijderen, konden de onderzoekers de muizen beschermen tegen door het dieet veroorzaakte gewichtstoename. Toen de onderzoekers dieper in de biochemie doken, ontdekten ze dat sommige van de eiwitten die bij muizen door RaIA worden beïnvloed, vergelijkbaar zijn met menselijke eiwitten die geassocieerd zijn met obesitas en insulineresistentie, wat suggereert dat soortgelijke mechanismen menselijke obesitas kunnen veroorzaken.

“De directe vergelijking tussen de fundamentele biologie die we hebben ontdekt en de daadwerkelijke klinische resultaten onderstreept de relevantie van de resultaten voor mensen en suggereert dat we mogelijk obesitas kunnen helpen behandelen of voorkomen door de RaIA te targeten met nieuwe therapieën”, zegt Saltiel.

“We beginnen nog maar net het complexe metabolisme van deze ziekte te begrijpen, maar de toekomstige mogelijkheden zijn spannend.”

De co-auteurs van de studie zijn onder meer: ​​Wenmin for Biological Studies, Martin Wabitsch van het Ulm University Hospital en Shannon Reilly van het Weill Medical College van Cornell University.

Financiering: Deze studie werd gedeeltelijk gefinancierd door de National Institutes of Health (subsidies P30DK063491, R01DK122804, R01DK124496, R01DK125820 en R01DK128796).

Over dit nieuws uit genetica- en obesitasonderzoek

Auteur: MijlenMartin
Bron: UCSD
Contact: Mijl Martin-UCSD
Afbeelding: De afbeelding is afkomstig van Neuroscience News

Originele onderzoek: Vrije toegang.
“Obesitas veroorzaakt mitochondriale fragmentatie en disfunctie in witte adipocyten als gevolg van RalA-activering” door Alan Saltiel et al. Natuurlijk metabolisme


Abstract

Obesitas leidt tot mitochondriale fragmentatie en disfunctie in witte adipocyten als gevolg van RalA-activering

Mitochondriale disfunctie is een kenmerkend kenmerk van obesitas, insulineresistentie en leververvetting bij mensen en knaagdieren. Hier laten we zien dat voeding met een hoog vetgehalte (HFD) mitochondriale fragmentatie veroorzaakt in de inguinale witte adipocyten van mannelijke muizen, resulterend in een verminderde oxidatieve capaciteit via een proces dat afhankelijk is van de kleine GTPase RalA.

De expressie en activiteit van RalA is na HFD verhoogd in witte adipocyten. Gerichte verwijdering van RalA in witte adipocyten voorkomt mitochondriale fragmentatie en vermindert door HFD geïnduceerde gewichtstoename door de vetzuuroxidatie te verhogen.

Mechanistisch gezien verhoogt RalA de splijting in adipocyten door de remmende Ser637-fosforylering van het splijtingseiwit Drp1 om te keren, wat leidt tot grotere mitochondriale fragmentatie. Vetweefselexpressie van de menselijke homoloog van Drp1, DNM1Lcorreleert positief met obesitas en insulineresistentie.

Chronische activering van RalA speelt dus een sleutelrol bij het onderdrukken van het energieverbruik in zwaarlijvig vetweefsel door de balans van de mitochondriale dynamiek te verschuiven naar overmatige splijting, wat bijdraagt ​​aan gewichtstoename en metabolische disfunctie.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *